医療関係者の皆さま
ソホノス｜Sohonos (palovarotene)®｜
ソホノス®（パロバロテン）カプセルの
製品情報をご紹介します。
FOP（進行性骨化性線維異形成症）とは
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
FOPは、母趾の先天性奇形や、筋肉、腱、靱帯の進行性の異所性骨化（heterotopic ossification：HO）を特徴とする、骨形成タンパク質（BMP）Ⅰ型受容体であるアクチビンA受容体1型（ACVR1）/アクチビン受容体様キナーゼ2（ALK2）をコードするACVR1/ALK2遺伝子の単一の機能獲得型変異が原因となる遺伝子疾患です1,2)。
生涯を通じて蓄積する
全身性のHO
- 疼痛を伴う軟部組織の腫脹（フレアアップ）が反復的に生じます1,2)
- 軟部組織（腱膜、筋膜、靱帯、腱、骨格筋など）で異常な骨形成が生じます1)
病態の進行に伴い、
全身で可動域制限が生じる
- 全身の関節で強直が発生する可能性があります1,2)
- 進行に伴い、多くの患者で30代ごろまでに車いす・介助を必要とする場合があります1)
- 運動性の低下による転倒が外傷の原因となり、恒久的な機能不全や症状の増悪を引き起こす原因となりえます1,3)
合併症が致命的な
転帰を導く
- 肋椎関節の強直は胸郭不全症候群の原因となります4)
- 主要な死因は心肺不全および肺炎です5)
- 生存期間の中央値は56歳と報告されています5)
HO（heterotopic ossification）：異所性骨化
FOPの症状
FOPは、先天性の骨格奇形と進行性のHOを特徴とする希少疾患です1,2,4,6-10)。
先天性の母趾変形
特徴的な変形した母趾および外反母趾
3歳児の足部の前後方向
X線写真
Shore EM, Kaplan FS. Bone. 2008; 43(3): 427-433.
進行性のHO
背部の広範なHO
12歳児の背部の三次元再構成CT画像
Shore EM, Kaplan FS. Bone. 2008; 43(3): 427-433.
HO（heterotopic ossification）：異所性骨化
FOPのフレアアップ
FOPのフレアアップ（軟部組織の疼痛を伴う炎症性の腫脹）は、生後10年以内に発現するとされています1,2,6,9)。多くの場合、HOはフレアアップの発生後の部位で誘導されます1,2,6-10)。
FOPの初期のフレアアップを呈する
背部の腫瘍様の腫脹
フレアアップの症状
［対象・方法］78項目の調査票を作成し、2012年12月17日から45カ国の古典的FOP患者および家族を対象にインタビュー調査を行った。2013年7月1日までに得られた500名の患者に関する回答を解析した。
［リミテーション］回答を得られなかった患者がいることが、調査の代表性を損なう原因となった可能性がある。
Pignolo RJ, et al. J Bone Miner Res. 2016; 31(3): 650-656.
フレアアップのHO誘導
FOPのHOは、2つの段階を経て進行すると考えられています8)。フレアアップを伴わないFOPの進行も報告されています2)。
第一段階：筋組織にリンパ球が浸潤し、炎症と組織の破壊が発生する
第二段階：破壊された筋組織が線維芽細胞に置換され、血管新生を経て軟骨形成・骨形成に至る
Shore EM, Kaplan FS. Nat Rev Rheumatol. 2010; 6(9): 518-527. より改変
外傷はフレアアップの原因のひとつ
HOを誘導するフレアアップの原因のひとつに外傷があると考えられており、FOPの管理において外傷予防の重要性が指摘されています9)。
■フレアアップの誘導が報告された事象の例
- 外傷1,2)
- 筋肉内免疫接種1,2)
- 歯科治療のための下顎神経ブロック1)
- 消耗、筋肉疲労1,2)
- 打撲・挫傷・転倒による鈍的な筋損傷1)
- インフルエンザ様疾患1,9)
- ウイルス感染2)
- 異所性骨の外科的除去による外傷1,9)
HO（heterotopic ossification）：異所性骨化
FOPの臨床病期の進行（海外データ）10)
＊ 症状はどの段階でもみられる可能性があるが、典型的な順序を提示する。いずれの病期の症状も、それ以前の症状を含むものとする。
＊＊症候性の胸郭不全症候群が若年者に認められる場合（例：著しい脊柱側弯症や何らかの原因による胸郭拡張不良）、ADL、歩行能力、およびCAJISスコアの基準は適当でない場合がある。
1) Kaplan FS, et al. Dis Model Mech. 2012; 5(6): 756-762.
2) Pignolo RJ, et al. J Bone Miner Res. 2016; 31(3): 650-656.
3) Glaser DL, et al. Clin Orthop Relat Res. 1998 Jan: (346): 110-116.
4) Kaplan FS, et al. JBJS Rev. 2025; 13(5): e25.00042.
［著者にIPSEN Pharmaより助成金を受領している者、または契約がある者が含まれる。］
5) Kaplan FS, et al. J Bone Joint Surg Am. 2010; 92(3): 686-691.
6) Pignolo RJ, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 80.
7) Shore EM, Kaplan FS. Bone. 2008; 43(3): 427-433.
8) Shore EM, Kaplan FS. Nat Rev Rheumatol. 2010; 6(9): 518-527.
9) Kaplan FS, et al. JBMR Plus. 2025; 9(11): ziaf150.
［著者にIPSEN Pharmaより研究助成金等を受領している者、Clementia社（現IPSEN Pharma）より臨床試験の支援を受けている者、
データ安全性モニタリング委員が含まれる。］
10) Pignolo RJ, Kaplan FS. Bone. 2018; 109: 111-114.
FOPの病態生理
FOPの原因として同定された変異遺伝子ACVR1は、骨形成タンパク質（BMP）Ⅰ型受容体で、本来はBMPと結合することによって初めて活性化する遺伝子です1)。しかし、FOPの古典的な特徴を有するすべての患者において、206番目のアミノ酸がアルギニンからヒスチジンに置き換わる（R206H変異）ことでACVR1に異常をきたし、BMPの存在にかかわらずBMPシグナル伝達を誘導してしまうことが明らかになりました（Ⅰ型セリン/スレオニンキナーゼ受容体の活性化）1,2)。その結果、シグナル伝達が恒常的に活性化しHOが起こり、FOP特有の進行性障害をきたすとされています1,2) 。
FOPのスペクトラム
FOPは幅広い臨床的スペクトラムをもつ疾患です。患者の約97％は、先天性の母趾奇形と特徴的な解剖学的パターンで進行するHOという2つの特徴的な臨床症状を示す古典型とされる一方、約3％は非古典的な症状を示すことが推定されています3)。非古典的とされるサブタイプには古典的な臨床的特徴に加えて非古典的な特徴も有する場合があり、これはACVR1変異の多様性に基づくことが報告されています3)。
HO（heterotopic ossification）：異所性骨化
ソホノスの作用機序
ソホノス（パロバロテン）は、経口投与可能なレチノイン酸受容体γ（RARγ）選択的アゴニストです。ソホノスはRARγを介してSmad1/5/8のリン酸化を阻害し、BMPシグナル伝達を抑制します。BMPシグナル伝達経路は、骨化性筋炎やFOPの発症形成に深く関与しています6)。
- ❶ ソホノスはRARγに選択的に結合するアゴニストである6-8)。
- ❷ ソホノスとRARγが結合するとレチノイドシグナル伝達が活性化され、活性化しているACVRとBMP-Smad1/5/8経路のシグナル伝達が阻害される8,9)。
- ❸ ALK2/Smad依存性の軟骨形成と骨細胞の分化が抑制される10)。
1) Shore EM, et al. Nat Genet. 2006; 38(5): 525-527.
2) Shore EM, Kaplan FS. Nat Rev Rheumatol. 2010; 6(9): 518-527.
3) ICCFOP (International Clinical Council on FOP).
The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations. July 16, 2024.
(https://fopaustralia.org/wp-content/uploads/2024/10/FOP-GUIDELINES-FINAL-2024.pdf)（2026年5月アクセス）
4) Shore EM, Kaplan FS. Bone. 2008; 43(3): 427-433.
5) Pignolo RJ, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 80.
6) Sanchez‑Duffhues G, et al. Ann Transl Med. 2016; 4(Suppl 1): 28.
7) Anwar S, et al. Genes (Basel). 2023; 14(12): 2162.
8) Pignolo RJ, Pacifici M. Cells. 2021; 10(11): 3245.
［著者にClementia Pharmaceuticals（現IPSEN Pharma）のコンサルタントが含まれる。］
9) Shimono K, et al. Nat Med. 2011; 17(4): 454‑460.
10) SOHONOS Full Prescribing Information. Cambridge, MA: Ipsen Biopharmaceuticals, Inc; March 2023.
ソホノスは1日1回、決まった時間に経口投与します
- ソホノスは、1日1回、食事中または食直後の決まった時間にカプセル剤をそのまま服用します。カプセル剤のままで服用することが難しい場合は、カプセル剤の中身を食べ物にまぶして服用することも可能です。
※中身を出した場合は直射日光を避け、室温で1時間以内に服用する必要があります。 - もし服用予定時刻に服用するのを忘れてしまった場合、服用予定時刻から6時間以内の遅れであれば気づいた時に飲み忘れた分を服用してください。予定時刻を6時間以上過ぎている場合はそのまま服用せず、次の服用予定時刻に1回分の服用をしてください。
※同時、または同日に2回分の服用はしないでください。
ソホノスの適正使用
効能又は効果
進行性骨化性線維異形成症
効能又は効果に関連する注意
本剤は、骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、骨端線が閉鎖していない患者に対して本剤の投与を検討する場合は、投与開始前に、X線検査による骨格成熟度や、標準成長曲線を踏まえた成長段階、思春期の成長段階の評価を行い、成長に対する影響や骨端線部分閉鎖に伴う関節変形の可能性を考慮した上で、本剤の投与による有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに投与すること。［1.2、9.7.1、9.7.2、11.1.2、17.1.1参照］
投与禁忌の患者
- 妊婦又は妊娠している可能性のある女性は、本剤に催奇形性のリスクがあることから、本剤の投与は行わないでください。
- 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者では、本剤の投与により、さらに重度の過敏症状を発現するおそれがあるため、本剤の投与は行わないでください。
- 本剤はビタミンAと同じレチノイドであり、ビタミンAとの併用は相加作用をもたらすリスクがあるため、ビタミンA製剤を投与中の患者、ビタミンA過剰症の患者には本剤の投与は行わないでください。
- 本剤の代謝には、主にCYP3Aが関与しています。強いCYP3A阻害剤との併用により本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇し、副作用のリスクが増大する可能性があるため、強いCYP3A阻害剤※との併用は行わないでください。
※イトラコナゾール、リトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エンシトレルビル フマル酸、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、ダルナビル エタノール付加物含有製剤、ロナファルニブ
- 重度の肝機能障害（Child-Pugh 分類C）を有する患者では、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあるため、本剤の投与は行わないでください。
本剤の催奇形性について
- 胚性幹細胞（ESC）を用いたin vitro胚毒性試験では、パロバロテンは胚・胎児毒性陽性と分類されました。
- ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験では、器官形成期におけるパロバロテン投与により、レチノイドに典型的な胎児奇形（口蓋裂、頭蓋骨の形態異常及び長骨の短縮等）が認められました。
- 国内及び海外臨床試験においては、妊娠している女性は除外基準となっており、これまでに使用経験がありません。
特に注意が必要な背景を有する患者
1. うつ病、自殺企図等の精神障害のある患者
うつ病、うつ病の増悪、自殺念慮及び自殺行動があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者にうつ病の徴候がないか、患者の状態を十分に観察してください。
2. 糖尿病、肥満患者等の脂質異常症の素因がある患者
脂質異常及びそれに伴う膵炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に脂質及び膵酵素に関する血液検査を行い、患者の状態を十分に観察してください。
3. 中等度の肝機能障害（Child-Pugh 分類B）を有する患者
本剤は主に肝臓で代謝された後、排泄されるため、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあります。中等度の肝機能障害患者へは治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与してください。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意してください。
中等度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験を実施していません。
4. 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性への使用に際しては、避妊する必要性及び妊娠検査等について、よく説明し理解いただいた後、使用してください。
5. 授乳婦
他のレチノイド（タミバロテン、エトレチナート）の動物実験で、乳汁中への移行が報告されており、哺乳児に重篤な副作用を引き起こすおそれがあります。投与中及び投与終了後、一定期間は授乳を避けさせてください。
6. 小児等
骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、8歳未満の女児及び10歳未満の男児に対する投与は推奨されません｡
本剤の投与中は、患者の骨格が成熟するまで、骨端線の評価に精通した医師の下で定期的に骨端線の状態、身長及び関節変形の有無を評価してください。
成長の鈍化、骨端線の早期閉鎖又はその徴候、関節変形が認められた場合は、本剤投与継続の可否を慎重に判断してください。
4歳以上の患者を対象として実施した臨床試験で、8歳未満の女児及び10歳未満の男児25例中14例（56.0%）、8歳以上14歳未満の女児及び10歳以上14歳未満の男児42例中13例（31.0%）に骨端線早期閉鎖が認められました。また、骨端線閉鎖を伴わない場合でも、成長の鈍化傾向が認められました。
ソホノスは、患者の骨格成熟度および状態によって用量が異なります
それぞれの用量において、どのカプセルを使用するかは、「カプセルの組み合わせ」を参考にしてください。
以下の用量図で示す組み合わせの記載は一例です。
［連続投与］
通常、成人並びに8歳以上の女児及び10歳以上の男児には、1日1回食事中又は食直後に経口投与します。骨年齢及び体重に基づいて投与量を調整します。
［フレアアップ時投与］
フレアアップ時には下記のように、連続投与とは異なる用法及び用量で服用します。
フレアアップ時の用法及び用量で服用中、定められた期間の途中でフレアアップが消失した場合はそのまま定められた期間はフレアアップ時投与を継続します。
フレアアップ時投与は、フレアアップを示す徴候又はフレアアップを引き起こすリスクの高い外傷等が生じた時点で開始してください。
ソホノスの通常用量で忍容性が認められない場合は、減量、休薬または投与中止の検討が必要です
ソホノスの通常用量の服用で忍容性が認められない場合は、減量、休薬または投与中止の検討が必要です。減量は下記を参考に行ってください。
減量を行っても忍容性が認められない場合は、下記を参考に再度減量することもできますが、3段階を超える減量が必要な場合は、投与継続の適否を慎重に検討する必要があります。
また、減量を行った場合でも連続投与に対する忍容性が認められない場合は、フレアアップ時の用法・用量に従い、フレアアップ時にのみ投与することができます。
中程度のCYP3A阻害剤との併用時は、用量調整が必要です
生理学的薬物速度論モデルによるエリスロマイシン（中程度のCYP3A阻害剤）併用時のシミュレーションにおいて、中程度の阻害（2≦AUCの幾何平均比＜5）が生じる可能性が示唆されました。
中程度のCYP3A阻害剤との併用は、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあるため、併用を避け、代替薬への変更を考慮してください。併用が避けられない場合は、以下の記載を参考に本剤の投与量を減量してください。
［連続投与］
［フレアアップ時投与］
カプセルの組み合わせ
10mgのカプセルとその他の含量のカプセルとの間で生物学的同等性は示されていないため、20mgを投与する際は10mgカプセル剤2カプセルを使用してください。また、10mg、12.5mg及び15mgを投与する際は下表を参考に、10mgカプセル剤1カプセルとその他の含量のカプセルを組み合わせて投与してください。
参考 10～20mgの投与で処方可能な組み合わせ
ソホノスの用法・用量
用法及び用量
通常、成人並びに8歳以上の女児及び10歳以上の男児には、パロバロテンとして下表の用量（連続投与）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。フレアアップ発現時には、下表の用量（フレアアップ時投与1～4週目）を1日1回4週間、その後、下表の用量（フレアアップ時投与5週目以降）を1日1回8週間（8週間経過時点でフレアアップが持続している場合は、フレアアップが消失するまで4週間単位で延長）食事中又は食直後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
用法及び用量に関連する注意
7.1 手、手関節等のX線検査に基づく骨年齢が12歳未満（女性）又は14歳未満（男性）の場合に、骨格が未成熟とみなし、投与量を決定すること。
7.2 フレアアップ（異所性骨化の原因となる皮下軟部組織に生じる腫脹や腫瘤）の発現時の投与は、フレアアップを示す徴候又はフレアアップを引き起こすリスクの高い外傷等が生じた時点で開始すること。
7.3 フレアアップの発現時の投与中に、新たなフレアアップが発現した場合は、フレアアップの発現時の1週目の投与から再度投与すること。
7.4 10mgカプセルとその他の含量のカプセルとの間で生物学的同等性は示されていないため、20mgを投与する際は10mgカプセル剤2カプセルを使用すること。また、10mg、12.5mg及び15mgを投与する際は10mgカプセル剤1カプセルとその他の含量のカプセルを組み合わせて投与すること。［16.1.4参照］
7.5 忍容性が認められない場合は、本剤の減量、休薬又は投与中止を検討すること。減量を行う場合は、下表を参考にすること。減量を行っても忍容性が認められない場合は、再度減量することができるが、3段階を超える減量を要する場合には、投与継続の適否を慎重に検討すること。［17.1.1参照］
7.6 減量を行った場合でも連続投与に対する忍容性が認められない場合には、フレアアップの発現時の用法・用量に従い、フレアアップ時にのみ投与することができる。［17.1.2参照］
7.7 中程度のCYP3A阻害剤と本剤との併用は避け、代替薬への変更を考慮すること。併用が避けられない場合は、下表を参考に本剤の投与量を減量すること。［10.2、16.7.3参照］
ソホノスの主な特性
１．ソホノスは、進行性骨化性線維異形成症（FOP）に対して効能又は効果を有する薬剤です。
２．ソホノスは、経口投与可能なレチノイン酸受容体γ（RARγ）選択的アゴニストです。
３．ソホノスは、1日1回、食事中または食直後の決められた時間に、カプセル剤をそのまま、またはカプセル剤の中身を食べ物にまぶして服用します。
※カプセル剤から出した場合は、直射日光を避け、室温で1時間以内に服用してください。
４．重大な副作用として、重度の皮膚障害、骨端線早期閉鎖、脊椎骨折があらわれることがあります。
主な副作用として、爪囲炎、頭痛、ドライアイ、鼻出血、口唇乾燥、悪心、口唇のひび割れ、口内乾燥、口唇炎、皮膚乾燥、そう痒症、脱毛症、発疹、紅斑、皮膚剥脱、薬疹、湿疹、皮膚刺激、四肢痛、関節痛、骨密度減少、皮膚擦過傷などが報告されています。
詳細は電子添文の副作用及び臨床試験の安全性の結果をご参照ください。
